In verschillende interacties waarin fluconazol als enzymremmer wordt bewaakt, wordt een eenmalige gift van fluconazol uitgezonderd. Bijvoorbeeld bij IA 194 (immunosuppressiva – CYP3A4-remmers). Er treedt wel een signaal op, maar de beslisondersteuning geeft aan “bij eendaagse kuur fluconazol: geen actie”. De reden hiervoor is dat enzymremming doorgaans pas binnen enkele dagen optreedt. Bij een eenmalige gift zal fluconazol dan al dusdanig uit het lichaam geklaard zijn, dat de enzymremming niet meer relevant is. [4]

Er zijn een aantal indicaties (bijv. profylaxe van recidiverende vaginale candidiasis) waarbij fluconazol in een dosering van 1 keer per week 150 mg wordt gebruikt. Er is onderzocht of deze dosering van fluconazol ook uitgezonderd kan worden.

Fluconazol heeft een halfwaardetijd van ongeveer 30 uur. Door deze lange halfwaardetijd kan een dosering 1 keer per week voldoende effect hebben. [1] Fluconazol is een matig/sterke remmer van CYP2C9, een sterk/zeer sterke remmer van CYP2C19 en een matige remmer van CYP3A4. [2] Er zijn aanwijzingen dat remming van CYP3A4 bij fluconazoldoseringen binnen de therapeutisch range dosisafhankelijk is. Bij doseringen < 100 mg/dag wordt verondersteld dat nauwelijks remming van CYP3A4 optreedt. [3] In theorie zou door de afnemende spiegel van fluconazol in de dagen na de inname het remmende effect op CYP3A4 verwaarloosbaar kunnen worden. Ook voor CYP2C9 en CYP2C19 zijn er aanwijzingen dat de remming dosisafhankelijk is. Echter in tegenstelling tot CYP3A4 is er bij deze CYP-enzymen bij alle therapeutische doseringen sprake van significante remming. [4]

In de literatuur zijn geen in vivo interactiestudies gedaan met fluconazol 1 keer per week doseringen. Vanwege het onbekende effect van deze dosering op CYP-remming, de herhaalde bloostelling en de duur van de behandeling, wordt fluconazol 1 keer per week wel bewaakt in deze interacties.

Indien fluconazol 1 keer per week wordt gegeven en er treedt een interactie op waarbij het mechanisme enkel CYP3A4-gebaseerd is, dan kan overwogen worden om geen actie te ondernemen. Deze afweging is echter contextafhankelijk en per patiënt zullen de voordelen van de behandeling moeten worden afgewogen tegen de risico’s.

[1] Productinformatie fluconazol capsules 150 mg CF. CBG Geneesmiddeleninformatiebank; 26/07/2022.
[2] Interactiemechanismen: Cytochroom P450 enzymen. Commentaren Medicatiebewaking, Stichting Health Base; 27-06-2022.
[3] Hansten PD, Horn JR. Drug Interactions: Analysis and Management. St.Louis, Missouri: Facts and Comparisons.
[4] Baxter K (ed). Stockley’s Drug Interactions [online]. London: Pharmaceutical Press. www.medicinescomplete.com Table 1.5 Classification of inhibitors, inducers and substrates of CYP2C9 using clinical pharmacokinetic data, Table 1.9 Classification of inhibitors and inducers of CYP3A4 using clinical pharmacokinetic data and Table 1.6 Classification of inhibitors, inducers and substrates of CYP2C19 using clinical pharmacokinetic data, About Anthelmintics, Antifungals and Antiprotozoals (latest modification 29-Jan-2018).

Er is bewust voor gekozen om deze interactie niet op te nemen in het interactiebestand, omdat een goede wetenschappelijke onderbouwing en praktisch afhandelingsadvies ontbreken.

In de literatuur worden enkele gevallen beschreven van het gebruik van tramadol in combinatie met een SSRI waarin (vermoedelijk) sprake is van het serotoninesyndroom. In de casus werden vaak ook nog andere geneesmiddelen gebruikt, zoals TCA’s en benzodiazepines. In alle gevallen herstelden de patiënten na staken van tramadol of na staken van het tramadol en het SSRI. De klachten behorend bij het serotoninesyndroom kunnen – zij het zelden – ook 'gewoon' als bijwerking van tramadol en bij een 'reguliere' dosisverhoging optreden. Uit de casus kan worden afgeleid dat patiënten die SSRI's gebruiken mogelijk een verhoogde kans hebben op de zeldzame onaangename bijwerkingen van tramadol, die ook in combinatie als serotoninesyndroom zijn beschreven. Alleen een case-control studie of cohortstudie kan verdere aanwijzingen geven over de vraag of de combinatie inderdaad met meer risico gepaard gaat dan tramadol alleen.

Ondanks het feit dat de combinatie van tramadol en SSRI’s in de praktijk vaak voor zal komen – zowel SSRI’s als tramadol zijn veelgebruikte middelen – is er toch slechts sprake van een klein aantal case reports waarin een interactie wordt beschreven.

Naast een verhoogd risico op het serotoninesyndroom speelt een mogelijk verhoogde kans op convulsies een rol, omdat zowel tramadol als antidepressiva in het algemeen de convulsiedrempel verlagen. Dit is een theoretische interactie. Tot dusverre is slechts in één casus beschreven dat een patiënt met tramadol en andere psychofarmaca convulsies kreeg; het betrof echter een alcoholicus, waarbij de convulsies ook konden worden toegeschreven aan alcohol-onttrekking.

De afhandeling van deze interactie is lastig; tramadol is niet altijd eenvoudig te vervangen. Wanneer een NSAID als alternatief wordt gekozen, geeft dit ook een interactie met SSRI's. Paracetamol zal (meestal) geen optie zijn. Stockley geeft aan dat het niet nodig is om de combinatie geheel te vermijden, maar adviseert om de patiënt nauwlettend in de gaten te houden. Dit advies is moeilijk in de praktijk te brengen, met name in de eerste lijn.

1. Gillman PK. A review of serotonin toxicity data: implications for the mechanism of antidepressant drug action. Biol Psychiatry 2006; 59: 1046-1051.

2. Isbister GK, Buckley NA. The pathophysiology of serotonin toxicity in animals and humans – implications for diagnosis and treatment. Clin Neuropharmacol 2005; 28: 205-214.

3. Opioids; tramadol + SSRIs [Updated on 22-Oct-2009]. In: Baxter K (Ed), Stockley's Drug Interactions, 8th ed. London: The Pharmaceutical Press 2008: 1222-1223.

Er is bewust voor gekozen om deze interactie niet op te nemen in het interactiebestand, omdat een goede wetenschappelijke onderbouwing en praktisch afhandelingsadvies ontbreken.

Triptanen kunnen in theorie de serotonerge neurotransmissie beïnvloeden. In combinatie met een SSRI zou dit kunnen leiden tot serotonerge bijwerkingen, zoals het serotoninesyndroom. Het serotoninesyndroom berust vermoedelijk op toename van de hoeveelheid 5-HT en vervolgens prikkeling van vooral 5-HT2A-receptoren. De farmacologische eigenschappen van de triptanen overziend, is een bijdrage van deze middelen aan het serotoninesyndroom onwaarschijnlijk. Triptanen hebben geen noemenswaardige affiniteit voor de 5-HT2A-receptoren: ze stimuleren 5-HT1B en 5-HT1D-receptoren. Ook vergroten ze de hoeveelheid serotonine in de synaptische spleet niet.

In de literatuur worden enkele gevallen beschreven van gelijktijdig gebruik van sumatriptan en een SSRI, waarin symptomen werden waargenomen die zouden kunnen wijzen op een serotoninesyndroom. De twee best gedocumenteerde gevallen betroffen sumatriptan als injectie; in combinatie met sertraline werden bepaalde serotonerge bijwerkingen versterkt. Daarnaast zijn er ook studies gepubliceerd waarin sumatriptan zonder complicaties werd gecombineerd met verschillende SSRI’s. Een aantal auteurs stelt ook dat de combinatie over het algemeen zonder problemen gebruikt kan worden. Dit heeft weliswaar in enkele gevallen tot problemen heeft geleid, maar die vormen geen reden om de combinatie geheel af te raden. Een overzichtsartikel over de combinatie van SSRI’s/SNRI’s met triptanen komt tot de conclusie dat er geen reden tot bezorgdheid is.⁵

Depressie en migraine komen vaak samen voor en daarmee ook het gecombineerd gebruik van een SSRI en een triptaan. Toch is slechts sprake van een klein aantal case reports waarin een mogelijke interactie wordt beschreven. De casuïstiek die gepubliceerd is over deze interactie is weinig overtuigend.

De afhandeling van deze interactie is lastig. Sumatriptan is het meest gebruikte triptaan en het langst op de markt. Voor andere triptanen zijn (nog) geen publicaties beschikbaar die symptomen van het serotoninesyndroom beschrijven bij gelijktijdig gebruik met een SSRI. Dat dergelijke problemen (nog) niet gemeld zijn, is echter geen reden om aan te nemen dat de overige triptanen ‘veiliger’ zijn dan sumatriptan. Bovendien passeert sumatriptan de bloed-hersen-barrière niet en zijn er andere triptanen die op grond van een betere passage van de bloed-hersen-barrière op theoretische basis een groter risico bij combinatie met SSRI's kunnen geven. Ook een SSRI kan niet altijd vervangen worden.

1. Shapiro RE, Tepper SJ. The serotonin syndrome, triptans, and the potential for drug-drug interactions. Headache 2007; 47: 266–269.

2. Gillman PK. A review of serotonin toxicity data: implications for the mechanism of antidepressant drug action. Biol Psychiatry 2006; 59: 1046-1051.

3. Isbister GK, Buckley NA. The pathophysiology of serotonin toxicity in animals and humans – implications for diagnosis and treatment. Clin Neuropharmacol 2005; 28: 205-214.

4. Triptans + SSRIs [Updated on 08-Oct-2005]. In: Baxter K (Ed), Stockley's Drug Interactions, 8th ed. London: The Pharmaceutical Press 2008: 605-606.

5. Wenzel RG, Tepper S, Korab WE, Freitag F. Serotonin Syndrome risks when combining SSRI/SNRI drugs and triptans: is the FDA’s alert warranted? Ann Pharmacotherapy 2008; 42: 1692-1696

Per 1 december 2018 vindt er weer bewaking plaats op de interactie tussen metoprolol en sterke CYP2D6-remmers. In 2005 was besloten deze interactie niet meer te bewaken. Uit de toen beschikbare literatuur bleek dat in farmacogenetische studies bij mensen met hypertensie en hartfalen een relatief hoge metoprololspiegel geen invloed had op de verdraagbaarheid, bijwerkingen en/of effectiviteit. Een nieuw literatuuroverzicht concludeert op basis van zowel de spiegelstijging van metoprolol als casuïstiek (bradycardie als bijwerking) dat de combinatie beter vermeden kan worden. Ook omdat er goede alternatieven beschikbaar zijn.

Health Base heeft dit advies overgenomen en signaleert de combinatie metoprolol met sterke CYP2D6-remmers als interactie, met het advies om voor een van beide middelen een alternatief te kiezen.

Wat betekent dit voor patiënten die reeds zijn ingesteld op de combinatie metoprolol – CYP2D6-remmers?
Afgelopen jaren is veel gebruikservaring opgedaan met deze combinatie en zijn er bij Health Base geen meldingen bekend dat dit in Nederland tot risicovolle situaties heeft geleid. Het is daarom niet nodig om reeds ingestelde therapie bij iedereen te wijzigen. Wel is het verstandig om te vragen naar bijwerkingen zoals duizeligheid of bradycardie. In voorkomende gevallen kan dosisaanpassing gewenst zijn.

De keuze om de combinatie metoprolol – CYP2D6-remmers vanaf nu wel te signaleren is gebaseerd op een beschikbaar alternatief, een theoretische kans op bradycardie en een hogere metoprololspiegel.

Wat betekent dit voor nieuwe patiënten? 
We adviseren om bij nieuwe patiënten af te zien van de combinatie metoprolol – sterke CYP2D6-remmers, en een alternatief voor een van beide middelen te kiezen.

Uitgebreide achtergrondinformatie vindt u in Commentaren Medicatiebewaking IA 219 metoprolol – CYP2D6-remmers.

In verband met de beperkte bewijslast in de literatuur voor een interactie en een onopgehelderd mechanisme, wordt levetiracetam niet bewaakt met macrogol. 

Lees meer in het nieuwsbericht: 'Interactie tussen levetiracetam en macrogol?'

De combinatie amlodipine en simvastatine wordt niet bewaakt vanwege onvoldoende onderbouwing. Er is onderzoek gedaan naar de combinatie 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine. Hierbij werd een toename van blootstelling aan simvastatine gezien. De fabrikant heeft op basis van dit onderzoek in de bijsluiter het advies opgenomen om de dosis van simvastatine te verlagen. Echter is er ook een studie waarin een afname van de blootstelling aan simvastatine is gezien bij gecombineerd gebruik met amlodipine.¹ 

Naast dat de klinische relevantie niet duidelijk is, is ook onduidelijk wat het interactiemechanisme is. Amlodipine staat namelijk niet bekend als een CYP3A4-remmer.¹ 

Samenvattend: vanwege onvoldoende onderbouwing, het ontbreken van een interactiemechanisme en de onduidelijke klinische relevantie is vooralsnog besloten om deze combinatie niet te bewaken.

1. Baxter K (ed). Stockley’s Drug Interactions [online]. London: Pharmaceutical Press. www.medicinescomplete.com Statins – Calcium-channel blockers; Dihydropyridines (updated 21-Oct-2015)

De combinatie tussen ibuprofen of indometacine met acetylsalicylzuur zorgt ervoor dat de acetylsalicylzuur zijn werking als trombocytenaggregatieremmer verliest. Daarom wordt deze combinatie afgeraden. Dat is tevens de reden dat er geen advies over maagbescherming is opgenomen: dat zou suggereren dat de combinatie wel afgeleverd kan worden, terwijl dat niet de bedoeling is. In IA 304 (NSAID’s - acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium) is ‘slechts’ sprake van een verhoogd risico op maagbloedingen; de combinatie kan daarom wel afgeleverd worden, mits er bij risicopatiënten maagprotectie wordt toegevoegd. Daarom geven we bij IA 304 wel een advies voor maagbescherming.

Het Kinderformularium heeft de adviezen voor de amoxicillinedosering in juni 2017 aangepast, maar dit heeft geen gevolgen voor de doseringscontrole in Pharmacom. 

Lees meer in het nieuwsbericht Doseringscontrole amoxicilline conform Kinderformularium? (dec 2017)

Deze combinatie van geneesmiddelen voldoet niet aan de criteria die zijn gesteld voor de bewaking op pseudodubbelmedicatie. Deze criteria zijn:

• Geneesmiddelen uit dezelfde farmacotherapeutische groep, waarbij gecombineerd gebruik door 'stapeling van effecten' of toxiciteit schadelijk voor de patiënt kan zijn (bijvoorbeeld anxiolytica of contactlaxantia), of waarbij een combinatie (meestal) als irrationeel of onlogisch kan worden beschouwd (bijvoorbeeld antibiotica of antidepressiva);

• Geneesmiddelen niet uit dezelfde groep, die eenzelfde patroon van bijwerkingen (bijvoorbeeld anticholinerg werkend) hebben en daardoor ongewenste reacties bij de patiënt kunnen veroorzaken.

Hiermee probeert Health Base de hoeveelheid signalen te beperken tot signalen waar daadwerkelijk actie op ondernomen kan worden. Het is bekend dat medicatiebewakingssignalen, waarop geen actie op wordt ondernomen ‘signaalmoeheid’ opleveren, waarbij het risico bestaat dat relevante signalen worden ‘doorge-enterd’ en belangrijke informatie kan worden gemist.

Immunosuppressiva is een diverse groep geneesmiddelen die voor verschillende aandoeningen worden ingezet, zoals ernstige reuma, ernstige psoriasis, maar ook bij patiënten die een transplantatie hebben ondergaan. Het komt regelmatig voor dat deze immunosuppressiva gecombineerd worden gebruikt. Een voorbeeld hiervan is de combinatie van etanercept met methotrexaat bij reuma, maar ook mycofenolaat in combinatie met ciclosporine ter voorkoming van afstotingsverschijnselen bij transplantatiepatiënten. Vaak gebruiken transplantatiepatiënten meerdere sterktes van het immunosuppressivum. Dit zou, als er een PD-signaal immunosuppressiva zou verschijnen, betekenen dat er een overdaad aan onterechte signalen zou optreden. Er is uitgezocht dat er veel meer onterechte dan terechte signalen gegenereerd zouden worden en daarom is in overleg met de Redactiecommissie Medicatiebewaking besloten deze PD niet op te nemen.

Signalen voor de Eerste Uitgifte Controle (EUC) zijn opgenomen bij:

• middelen uit categorie III waarmee niet gereden mag worden

• middelen uit categorie II en III waarvoor een rijveiliger alternatief bestaat

In die gevallen is een signaal tijdens het voor- of aanschrijven van belang, zodat u kunt overwegen om de therapie aan te passen.

In alle andere gevallen is er eerder sprake van begeleiding; het informeren van de patiënt. Daarom zijn voor alle middelen die de rijvaardigheid beinvloeden, teksten voor Eerste Uitgifte Begeleiding (EUB) beschikbaar. In EUB is meer ruimte voor toelichting dan in EUC. Bovendien kunt u bij EUB vastleggen dat u deze begeleiding heeft uitgevoerd.

Een dubbelmedicatie signaal verschijnt wanneer een tweede middel met dezelfde werkzame stof wordt voorgeschreven, maar alleen:

• bij geneesmiddelen met een groot risico op overdosering, toxiciteit of afhankelijkheid (bijv. colchicine of benzodiazepines);

• bij geneesmiddelen die (doorgaans) chronisch gebruikt moeten worden en waarbij therapietrouw belangrijk is.

Er zijn echter geneesmiddelen die wel aan bovengenoemde criteria voldoen, maar waarvoor geen juiste einddatum berekend kan worden (bijv. cumarines, insulines of oogdruppels voor glaucoom). Om onterechte signalen te voorkomen is voor deze middelen geen signaal dubbelmedicatie opgenomen.

In de medicatiebewaking voor magistrale receptuur zijn opgenomen: controle op interacties, contra-indicaties, intoleranties en doseringscontrole. De bewaking is gebaseerd op de combinatie van bestanddelen (generieke stoffen) met toedieningsweg. Zie ook de Handleiding invullen eigen preparaten.

De bestanddelen zijn ofwel die welke tijdens de receptverwerking worden ingevoerd, ofwel die welke bij eigen preparaten in de tabel Eigen preparaten zijn ingevoerd. Let op: wanneer bij Eigen preparaten in het Pharmacom bewakingsscherm (F6) gegevens worden ingevuld, dan vervalt de bewaking via de samenstelling.

Bewaking per toedieningsweg (oraal, inhalatie, intraveneus, etc.) is noodzakelijk omdat een interactie die bijvoorbeeld bij systemische toepassing relevant is, bij toepassing op de huid niet relevant hoeft te zijn.

De medicatiebewakingsgegevens voor generieke stoffen zijn in Pharmacom te raadplegen door de grondstof in de taxe op te zoeken. Met S is de samenstelling op te vragen, met / kan er gebladerd worden tussen verschillende schermen:

1. samenstelling: alle generieke bestanddelen

2. samenstelling: alleen de generieke bestanddelen met bewaking, uitgesplitst per toedieningsweg (TW)

3. overzicht van de bewaakte interacties (F9-R toont volledige omschrijving)

4. overzicht van de bewaakte contra-indicaties (F9-R toont volledige omschrijving) De gegevens die in het bewakingsscherm (F6) van de taxe bij het bestanddeel staan worden niet gebruikt bij de magistrale medicatiebewaking.

NB: De medicatiebewakinggegevens van generieke stoffen zijn alleen te raadplegen en niet te muteren.

De geneesmiddelen in de status kunnen op drie manieren gelabeld worden: 

• C (chronisch) is bedoeld voor medicatie die voor langere tijd in een vast schema gebruikt moet worden. Dit is meestal dagelijks, maar kan ook '1x per week' zijn. 

• P (potentieel) is voor medicatie die geen vast schema heeft, maar 'zo nodig' gebruikt wordt of gedurende een beperkte periode in het jaar (bijv. hooikoortsmedicatie). 

• T (tijdelijk) is het type voor medicatie die niet voor langere tijd gebruikt wordt (bijv. antibioticakuren). Alle eerste verstrekkingen krijgen in principe eerst een 'T'; bij de tweede aflevering wordt de voorgestelde indeling ('C' of 'P') beoordeeld door de arts of apotheker. Een aantal middelen krijgt al bij een eerste uitgifte het label 'C' of 'P', zoals nitroglycerinespray en acenocoumarol.

  Geneesmiddelen die in de actieve medicatiestatus zijn opgenomen met het label 'P' of 'C', worden bewaakt op interacties, ook als de einddatum is verstreken. Pseudodubbelmedicatie wordt echter alleen bewaakt voor die geneesmiddelen, waarvan de einddatum nog niet verstreken is. 
  
  Middelen die als 'C' in de status staan, houden die status niet onbeperkt. Voor alle chronische medicatie ('C') geldt dat deze 300 dagen na de (berekende) einddatum automatisch op niet-actueel gezet wordt. Voor middelen die als 'P' in de status staan, wordt een periode van 5 jaar na de laatste aflevering aangehouden. Als er steeds nieuwe verstrekkingen van het middel bijkomen, is er niets aan de hand omdat er steeds weer uitgegaan wordt van een periode van 300 dagen of 5 jaar. Bij geneesmiddelen die eenmalig worden ingebracht, maar gedurende langere tijd werkzaam zijn en dus wél interacties kunnen geven, zoals de Mirena-spiraal of Implanon, kan er een probleem ontstaan. Als een concrete einddatum wordt ingevoerd, vindt bewaking plaats.

Semaglutide (Ozempic) bevat 4 doseereenheden per verpakking. Om de doseringscontrole te kunnen uitvoeren is het advies om de doseercode 1W1DO (1 keer per week 1 dosis) te gebruiken. Met de doseercode 1W1DO kan Pharmacom op een juiste manier de dosering controleren. De doseercode IW1IJ (1 keer per week 1 injectie) is niet goed toepasbaar bij semaglutide, omdat het systeem dan niet met de juiste doseereenheden kan rekenen.

Er is geen aparte doseercode voor Ozempic beschikbaar, omdat er één vaste dosering uit de pen komt die de patiënt wekelijks moet toedienen. De standaard doseercode 1W1DO is daarmee goed toepasbaar voor dit preparaat.

De termijn voor het onderdrukken van contra-indicaties is meestal gelijk; de standaard onderdrukkingstermijn is 24 maanden. Dit is van toepassing op middelen voor chronisch gebruik.

Middelen met spiegelbepaling
Voor middelen waarbij regelmatig een spiegelbepaling nodig is, kan de onderdrukkingstermijn aangepast worden naar de landelijk geadviseerde termijn voor spiegelbepalingen. Bijvoorbeeld door het NHG of de TDM-monografieën. Middelen waarvoor dit geldt zijn onder andere lithium en theofylline.

Verboden middelen of effect controle
Verboden middelen bij een bepaalde contra-indicatie en middelen waarvan een effect gecontroleerd moet worden, zouden geen onderdrukkingstermijn moeten krijgen.

Middelen voor kortdurend gebruik
Tenslotte, middelen voor kortdurend gebruik zouden voor de eerste termijn geen onderdrukking moeten krijgen. Hierdoor moet na het opnieuw verstrekken opnieuw een signaal komen. Bij chronisch gebruik door stabiel ingestelde patiënten kunnen deze middelen wel een onderdrukkingstermijn krijgen. Middelen waarvoor dit geldt zijn onder andere NSAID’s, protonpompremmers en antibiotica.

Document
Omdat de onderdrukkingstermijnen vaak hetzelfde zijn, acht Health Base het niet zinvol om een document met adviezen voor onderdrukkingstermijnen op te stellen, zoals die wel beschikbaar is voor de interacties.